Молекулярные механизмы трегалозы в регулирование гомеостаза глюкозы при диабете.

Аннотация

Сахарный диабет - наиболее распространенное нарушение обмена веществ, вызывающее значительную заболеваемость и смертность людей. Многие профилактические и терапевтические средства были разработаны для нормализации гликемического профиля у пациентов с диабетом. В дополнение к различным фармакологическим стратегиям, многие нефармакологические методы также были предложены для улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом. Трегалоза — это встречающийся в природе дисахарид, который не синтезируется в организме человека, но широко используется в пищевой промышленности. Некоторые исследования предоставили доказательства того, что она потенциально может модулировать метаболизм глюкозы и помочь стабилизировать гомеостаз глюкозы у пациентов с диабетом. Исследования показали, что трегалоза может значительно влиять на чувствительность к инсулину с помощью по крайней мере 7 молекулярных путей, ведущих к лучшему контролю гипергликемии. В текущем исследовании ученые пришли к выводу о возможных антигипергликемических эффектах трегалозы, предполагая, что трегалоза является потенциально мощным нефармакологическим средством для профилактики диабета.

Введение

Глобальная распространенность сахарного диабета (СД) экспоненциально растет [1]. Это хроническое заболевание оказывает огромное влияние на различные метаболические пути, а также на физиологическую функцию большинства органов и, следовательно, является ответственным за широкий спектр вызванных диабетом тканевых дисфункций, известных как диабетические осложнения [2, 3]. СД действует как мощный активатор для многих патофизиологических механизмов, таких как окислительный стресс, воспаление, апоптоз и фиброз, которые, в свою очередь, вызывают начало и прогрессирование различных форм диабетических осложнений [4, 5]. Диабет и связанные с ним осложнения ложатся серьезным экономическим бременем на системы здравоохранения и являются причиной многих случаев инвалидности и смерти людей [6, 7]. Поэтому нормализация гликемического профиля и лечение хронической гипергликемии с помощью фармакологических и нефармакологических подходов имеют первостепенное значение [8-10].

Трегалоза представляет собой дисахаридный углевод, который синтезируется во многих организмах, от бактерий до растений [11]. Хотя эта молекула природного подсластителя не может быть синтезирована в организме человека, она играет определенную биологическую роль и влияет на различные метаболические пути после употребления [12-14]. Она широко используется в пищевой, биотехнологической и фармацевтической промышленности. Есть некоторые свидетельства того, что она потенциально может модулировать гомеостаз глюкозы [15, 16]. В текущем обзоре ученые оценили возможные связи между использованием трегалозы и СД у людей, а также возможность модуляции гипергликемии в сторону нормального физиологического состояния.

Трегалоза, биохимия и биология

Трегалоза это природный невосстанавливающий дисахарид, образованный двумя молекулами D-глюкозы, связанными α-1,1-гликозидными связями [17, 18]. Этот дисахарид синтезируется широким спектром видов, начиная от прокариот, грибов, беспозвоночных, насекомых, растений и дрожжей, и играет важную роль в метаболизме, включая хранение энергии [18]. Синтетическая форма трегалозы была впервые произведена с помощью ферментативных процессов в 1995 г. [19] и в настоящее время широко используется в пищевой промышленности в качестве стабилизатора для защиты пищевых продуктов от сухости, замораживания и стрессов осмотического давления [16]. По сравнению с сахарозой, трегалоза менее сладкая и расщепляется на две молекулы глюкозы ферментом трегалазой и обеспечивает большое количество энергии [18, 20].

Она также действует как осмозащитное средство, особенно против этанола и осмотического давления. Она обеспечивает стабилизирующий эффект на клеточную мембрану за счет повышения устойчивости плазматической мембраны к дегидратации, сморщиванию и температурному шоку [21]. Было высказано предположение, что отсутствие реактивности и высокая стабильность трегалозы обусловлены очень низкой энергией гликозидных связей кислорода с двумя ее гексозными кольцами [21]. Хотя фермент трегалаза широко представлен у человека и обнаруживается в щеточной кайме клеток слизистой оболочки кишечника, не существует доказательств продукции трегалозы у человека [18].

Молекулярные механизмы, участвующие в резистентности к инсулину

Резистентность к инсулину является ключевым фактором в развитии дисметаболических состояний таких как неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет и метаболический синдром; представляет собой сложное состояние, включающее несколько молекулярных механизмов [22, 23]. Ученые обнаружили, что по крайней мере 10 молекулярных путей включены в периферическую резистентность к инсулину, они включают сниженный ответ на циркулирующий инсулин, такой как повышающая регуляция PTP1B (протеин-тирозинфосфатаза 1B), секреция медиаторов воспаления и адипокинов, окислительный стресс, ER (эндоплазматический ретикулум) стресс, более низкое фосфорилирование IRS-1 (субстраты инсулиновых рецепторов-1), метаболизм адипоцитов, усиленная деградация инсулина, дефект активности GLUT-4 (переносчик глюкозы-4), более низкая способность рецепторов связываться с инсулином и дисфункция митохондрий [23]. В результате любые фармакологические или нефармакологические пути, которые модулируют эти молекулярные механизмы, также могут регулировать чувствительность к инсулину [8, 23-25].

Возможные связи между трегалозой и сахарным диабетом

Некоторые недавние данные показали, что трегалоза потенциально может модулировать гомеостаз глюкозы [15, 16].

1. Трегалоза и чувствительность к инсулину

Трегалоза может потенциально повышать чувствительность к инсулину и улучшать инсулинорезистентность у больных диабетом [26]. Этот эффект проявляется либо непосредственно в сигнальных путях глюкозы, либо косвенно через ослабление патофизиологических путей, таких как окислительный стресс, воспаление и / или улучшение метаболизма липидов [26]. Arai et al в 2010 году продемонстрировали, что трегалоза индуцирует чувствительность к инсулину с помощью нескольких механизмов, включая снижение медиаторов воспаления, таких как MCP-1 (хемотаксический белок моноцитов-1), TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа) и PAI-1 (плазминоген, ингибитор активатора – 1) и улучшение функции адипоцитов за счет ингибирования накопления липидов [26]. В 2013 г. Arai с соавторами представили дополнительные доказательства того, что потребление трегалозы в течение 8 недель снижает инсулинорезистентность за счет секреции адипонектина, коррекции липидного профиля и повышения экспрессии мРНК IRS-1 и IRS-2 у животных с ожирением [27]. Mizote и его коллеги в 2016 году обнаружили в клиническом исследовании, что трегалоза улучшает инсулинорезистентность за счет высвобождения адипонектина и подавления PAI-1 у людей с риском метаболического синдрома [15]. Хиггинс и др. В 2018 году показали, что трегалоза является мощным аналогом ALOXE3 (липоксигеназы 3 эпидермального типа), которая, в свою очередь, индуцирует чувствительность к инсулину через PPAR-γ (гамма-рецептор, активируемый пероксисомами) у животных [28]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что трегалоза вызывает чувствительность к инсулину при гиперлипидемии или гипергликемической среде.

2. Трегалоза и постпрандиальная секреция глюкозы / инсулина.

Снижение секреции инсулина - наиболее известный эффект трегалозы на гомеостаз глюкозы, подтвержденный различными исследованиями [26, 29, 30]. Араи и его коллеги в 2010 году наблюдали, что трегалоза заметно снижает уровень инсулина натощак по сравнению с глюкозой и мальтозой у животных [26]. Оку и др. В 2000 году сообщили, что потребление трегалозы оказывает заметное влияние на уровень глюкозы в крови у людей с более высоким уровнем активности трегалазы, чем у людей с низкой активностью трегалазы. Трегалоза оказывала сильное ингибирующее действие на высвобождение инсулина у этих субъектов [29]. Кроме того, Maki et al. В 2009 г. сообщили, что потребление трегалозы у мужчин с ожирением вызывает более низкий постпрандиальный секреторный ответ инсулина, чем ответ на глюкозу [30]. Йошизане и его коллеги в 2017 году наблюдали у здоровых добровольцев, что прием трегалозы не вызывал быстрого повышения постпрандиальной глюкозы и не стимулировал секрецию GIP (желудочного ингибирующего белка) [16]. Эти данные ясно подтверждают, что трегалоза оказывает более слабое стимулирующее действие на высвобождение инсулина после приема пищи по сравнению с другими сахарами [26, 30]. Было также высказано предположение, что действие трегалазы зависит от уровня инсулина, демонстрируя сложную взаимосвязь между уровнями инсулина и активностью трегалазы [31]. Эти открытия также показали, что трегалоза снижает инсулинозависимое накопление адипоцитов после приема пищи, которое регулярно наблюдается после потребления углеводов [16, 26].

3. Метаболизм трегалозы и глюкозы.

Было показано, что трегалоза нормализует метаболические пути глюкозы [32, 33]. Sato et al. В 1999 г. продемонстрировали, что животные, потребляющие трегалозу парентерально, улучшили метаболизм глюкозы и показатели питания по сравнению с потреблением других дисахаридов [32]. Кроме того, Van Can и соавторы в 2012 году предоставили данные, свидетельствующие о том, что трегалоза улучшает метаболизм глюкозы у пациентов с непереносимостью глюкозы [34]. Ясуги и др. В 2017 году предположили, что животные, использующие трегалозу в качестве питательного вещества, улучшили метаболизм, который достигается за счет адаптации [35]. Эти данные предполагают, что трегалоза может напрямую модулировать метаболизм глюкозы, но точные механизмы должны быть выяснены в дальнейших исследованиях.

4. Трегалоза и метаболизм липидов.

Коррекция липидного профиля может быть одним из других возможных механизмов, с помощью которых трегалоза улучшает гомеостаз глюкозы [26]. Появляется все больше доказательств того, что трегалоза напрямую модулирует секрецию адипокинов и увеличивает высвобождение адипонектина, что приводит к улучшению метаболизма липидов [15, 27]. Поскольку субоптимальный липидный профиль тесно связан с нарушениями инсулинорезистентности, а также с СД; ученые предполагают, что любое улучшение липидного обмена может также эффективно улучшить чувствительность к инсулину [15].

5. Трегалоза и улучшение функции островков Лангерганса

Потребление трегалозы может улучшить функцию островков поджелудочной железы несколькими способами [36, 37]. Новые данные показывают, что трегалоза предотвращает апоптотические процессы, которые участвуют в дисфункции бета-клеток [36–38]. Битти с соавторами в 1997 г. представили первые прямые доказательства того, что длительное потребление трегалозы улучшает эффективность бета-клеток поджелудочной железы у пациентов с диабетом [37]. Pan et al в 2018 г. продемонстрировали, что трегалоза способна подавлять апоптоз у животных с диабетом [38]. Лин и др. В 2016 году провели экспериментальное исследование, подтверждающее, что трегалоза снижает патогенные механизмы, такие как апоптоз и пироптоз, вероятно, за счет своего антиоксидантного и противовоспалительного потенциала в клетках поджелудочной железы животных с диабетом [39]. Этот положительный эффект был ранее предложен Сюй и соавторами в 2013 году на нейрональных клетках, где они показали, что трегалоза улучшает нейронные дефекты, вызванные диабетом, путем модуляции процесса аутофагии [40]. Чен и его коллеги в 2016 году сообщили, что более низкая концентрация трегалозы заметно улучшает функцию островков за счет улучшения синтеза островковых амилоидных полипептидов у пациентов с диабетом [36]. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что потребление трегалозы может улучшить функцию островков и гомеостаз глюкозы.

6. Трегалоза и окислительный стресс.

Перегрузка свободными радикалами и окислительный стресс возникают у пациентов с диабетом [41]. Нарушения метаболизма, которые развиваются во время СД, заметно вызывают образование свободных радикалов, что, в свою очередь, приводит к увеличению периферической резистентности к инсулину [32, 41]. Некоторые эксперименты предполагают, что трегалоза потенциально может снизить окислительный стресс [42]. Mizunoe и его коллеги в 2018 году показали, что трегалоза защищает от окислительных повреждений, вызванных Nrf2 (ядерный фактор, связанный с эритроидом 2 фактор 2; ядерный фактор регулирует экспрессию антиоксидантных элементов) -зависимыми антиоксидантными элементами в клеточных линиях гепатоцитов животных [42]. Альварес-Пераль и др. В 2002 г. продемонстрировали, что трегалоза играет защитную роль против окислительного стресса у Candida albicans [43]. Более того, Tang et al. В 2017 году сообщили, что трегалоза снижает вызванный митохондриями окислительный стресс, регулируя процесс аутофагии у пациентов с остеоартритом [44]. Echigo et al. В 2012 году обнаружили, что трегалоза улучшает окислительные повреждения мозга после субарахноидального кровотечения в экспериментальных исследованиях как in vitro, так и in vivo [45]. Эти данные в дополнение к другим доказательствам демонстрируют мощные антиоксидантные эффекты трегалозы, которые вносят вклад в потенциальные антигипергликемические эффекты этого невосстанавливающегося дисахарида [46].

7. Трегалоза и воспалительные цитокины.

Медиаторы воспаления играют важную роль в патофизиологии многих осложнений СД [47, 48]. Хорошо известно, что экспрессия / высвобождение медиаторов воспаления повышается у пациентов с инсулинорезистентностью [4, 49]. Появляется все больше доказательств того, что трегалоза подавляет воспалительные реакции за счет улучшения медиаторов воспаления [26, 50]. Потребление трегалозы заметно снижает воспалительные цитокины, такие как TNF-α, MCP-1 и PAI-1 в экспериментальных исследованиях [26, 51]. Кроме того, Echigo et al. В 2012 году показали, что трегалоза уменьшала воспаление на моделях субарахноидального кровоизлияния in vitro и in vivo [45]. Это говорит о том, что потребление трегалозы улучшает чувствительность к инсулину, по крайней мере, частично за счет ослабления воспалительных реакций [51].

8. Другие возможные данные

Имеются некоторые данные, указывающие на другие возможные взаимосвязи между потреблением трегалозы и чувствительностью к инсулину, такие как термогенез [52], стабилизация инсулина [53] и улучшение митохондриальной дисфункции [44]. Но эти молекулярные пути требуют дальнейшего изучения in vivo и in vitro.

Было показано, что трегалоза ингибирует множественные рецепторы транспортеров глюкозы (GLUT) посредством связывания во внутренней открытой конформации этих рецепторов [54, 55]. Подавляя функцию GLUT, трегалоза потенциально может предотвратить избыточное всасывание глюкозы в кишечнике. Также сообщается, что трегалоза снижает постпрандиальные скачки гликемии у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе [56]. Это говорит о том, что прием трегалозы с ежедневным приемом пищи потенциально может предотвратить гипергликемию и развитие диабета.

Заключение

Трегалоза - диссахарид, широко продуцируемый разными видами, но не человеком. Она менее сладкая, чем сахароза, и расщепляется на две молекулы глюкозы под действием фермента трегалазы. Этот фермент обнаруживается у человека и локализуется в щеточной кайме эндотелиальных клеток кишечника. Помимо обеспечения энергией у других видов, трегалоза может модулировать гомеостаз глюкозы по меньшей мере семи молекулярными путями. Данные свидетельствуют о том, что потребление трегалозы улучшает гипергликемическую среду за счет улучшения патофизиологических механизмов, таких как окислительный стресс, воспаление и апоптоз, улучшения функции бета-клеток, уменьшения высвобождения инсулина после приема пищи и нормализации липидного профиля. Эти молекулярные механизмы предполагают роль трегалозы как потенциального нефармакологического средства для профилактики гликемии у пациентов с диабетом.

Ссылки на использованную литературу:

[1] Mayer-Davis EJ, Lawrence JM, Dabelea D, Divers J, Isom S, Dolan L, et al. Incidence trends of type 1 and type 2 diabetes among youths, 2002–2012. New England Journal of Medicine. 2017;

[2] Yaribeygi H, Butler AE, Barreto GE, Sahebkar A. Antioxidative potential of antidiabetic agents: A possible protective mechanism against vascular complications in diabetic patients. Journal of cellular physiology. 2019;

[3] Abraham TM, Pencina KM, Pencina MJ, Fox CS. Trends in diabetes incidence: the Framingham Heart Study. Diabetes care. 2015;

[4] Yaribeygi H, Atkin SL, Pirro M, Sahebkar A. A review of the anti-inflammatory properties of antidiabetic agents providing protective effects against vascular complications in diabetes. Journal of cellular physiology. 2018;

[5] Yaribeygi H, Butler AE, Sahebkar A. Aerobic exercise can modulate the underlying mechanisms involved in the development of diabetic complications. Journal of cellular physiology. 2019;

[6] Association AD. Economic costs of diabetes in the US in 2017. Diabetes Care. 2018;

[7] Rosella L, Lebenbaum M, Fitzpatrick T, O'reilly D, Wang J, Booth G, et al. Impact of diabetes on healthcare costs in a population-based cohort: a cost analysis. Diabetic Medicine. 2016;

[8] Yaribeygi H, Zare V, Butler AE, Barreto GE, Sahebkar A. Antidiabetic potential of saffron and its active constituents. Journal of cellular physiology. 2018;

[9] Yaribeygi H, Atkin SL, Simental-Mendía LE, Sahebkar A. Molecular mechanisms by which aerobic exercise induces insulin sensitivity. Journal of cellular physiology. 2019;

[10] Yaribeygi H, Atkin SL, Ramezani M, Sahebkar A. A review of the molecular pathways mediating the improvement in diabetes mellitus following caloric restriction. Journal of cellular physiology. 2018;

[11] Elbein AD, Pan Y, Pastuszak I, Carroll D. New insights on trehalose: a multifunctional molecule. Glycobiology. 2003;

[12] Figueroa CM, Feil R, Ishihara H, Watanabe M, Kölling K, Krause U, et al. Trehalose 6–phosphate coordinates organic and amino acid metabolism with carbon availability. The Plant Journal. 2016;

[13] Eleutherio E, Panek A, De Mesquita JF, Trevisol E, Magalhães R. Revisiting yeast trehalose metabolism. Current genetics. 2015;

[14] Wang X, Du Y, Yu D. Trehalose phosphate synthase 5-dependent trehalose metabolism modulates basal defense responses in Arabidopsis thaliana. Journal of integrative plant biology. 2018;

[15] Mizote A, Yamada M, Yoshizane C, Arai N, Maruta K, Arai S, et al. Daily intake of trehalose is effective in the prevention of lifestyle-related diseases in individuals with risk factors for metabolic syndrome. Journal of nutritional science and vitaminology. 2016;

[16] Yoshizane C, Mizote A, Yamada M, Arai N, Arai S, Maruta K, et al. Glycemic, insulinemic and incretin responses after oral trehalose ingestion in healthy subjects. Nutrition journal. 2017;

[17] Thammahong A, Puttikamonkul S, Perfect JR, Brennan RG, Cramer RA. Central role of the trehalose biosynthesis pathway in the pathogenesis of human fungal infections: opportunities and challenges for therapeutic development. Microbiology and Molecular Biology Reviews. 2017;

[18] Feofilova E, Usov A, Mysyakina I, Kochkina G. Trehalose: chemical structure, biological functions, and practical application. Microbiology. 2014;

[19] Sugimoto T. Production of trehalose by starch-glycation method with enzymes and its use. Food Industry. 1995;

[20] Moriano ME, Alamprese C. Honey, trehalose and erythritol as sucrose-alternative sweeteners for artisanal ice cream. A pilot study. LWT-Food Science and Technology. 2017;

[21] Schiraldi C, Di Lernia I, De Rosa M. Trehalose production: exploiting novel approaches. Trends in biotechnology. 2002;

[22] Freeman AM, Pennings N. Insulin resistance. StatPearls [Internet]: StatPearls Publishing; 2018;

[23] Yaribeygi H, Farrokhi FR, Butler AE, Sahebkar A. Insulin resistance: Review of the underlying molecular mechanisms. Journal of cellular physiology. 2018;

[24] Yaribeygi H, Katsiki N, Behnam B, Iranpanah H, Sahebkar A. MicroRNAs and type 2 diabetes mellitus: Molecular mechanisms and the effect of antidiabetic drug treatment. Metabolism. 2018;

[25] Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Mitochondrial dysfunction in diabetes and the regulatory roles of antidiabetic agents on the mitochondrial function. Journal of cellular physiology. 2018;

[26] Arai C, Arai N, Mizote A, Kohno K, Iwaki K, Hanaya T, et al. Trehalose prevents adipocyte hypertrophy and mitigates insulin resistance. Nutrition research. 2010;

[27] Arai C, MIYAkE M, Matsumoto Y, Mizote A, Yoshizane C, Hanaya Y, et al. Trehalose prevents adipocyte hypertrophy and mitigates insulin resistance in mice with established obesity. Journal of nutritional science and vitaminology. 2013;

[28] Higgins CB, Zhang Y, Mayer AL, Fujiwara H, Stothard AI, Graham MJ, et al. Hepatocyte ALOXE3 is induced during adaptive fasting and enhances insulin sensitivity by activating hepatic PPARγ. JCI insight. 2018;

[29] Oku T, Nakamura S. Estimation of intestinal trehalase activity from a laxative threshold of trehalose and lactulose on healthy female subjects. European journal of clinical nutrition. 2000;

[30] Maki KC, Kanter M, Rains TM, Hess SP, Geohas J. Acute effects of low insulinemic sweeteners on postprandial insulin and glucose concentrations in obese men. International journal of food sciences and nutrition. 2009;

[31] Richards A, Krakowka S, Dexter L, Schmid H, Wolterbeek A, Waalkens-Berendsen D, et al. Trehalose: a review of properties, history of use and human tolerance, and results of multiple safety studies. Food and chemical toxicology. 2002;

[32] Sato S, Okamoto K, Minami R, Kohri H, Yamamoto S. Trehalose can be used as a parenteral saccharide source in rabbits. The Journal of nutrition. 1999;

[33] Seo Y, Kingsley S, Walker G, Mondoux MA, Tissenbaum HA. Metabolic shift from glycogen to trehalose promotes lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;

[34] van Can JG, van Loon LJ, Brouns F, Blaak EE. Reduced glycaemic and insulinaemic responses following trehalose and isomaltulose ingestion: implications for postprandial substrate use in impaired glucose-tolerant subjects. British Journal of Nutrition. 2012;

[35] Yasugi T, Yamada T, Nishimura T. Adaptation to dietary conditions by trehalose metabolism in Drosophila. Scientific Reports. 2017;

[36] Chen C-H, Yao T, Zhang Q, He Y-M, Xu L-H, Zheng M, et al. Influence of trehalose on human islet amyloid polypeptide fibrillation and aggregation. RSC Advances. 2016;

[37] Beattie GM, Crowe JH, Lopez AD, Cirulli V, Ricordi C, Hayek A. Trehalose: a cryoprotectant that enhances recovery and preserves function of human pancreatic islets after long-term storage. Diabetes. 1997;

[38] Pan H, Ding Y, Yan N, Nie Y, Li M, Tong L. Trehalose prevents sciatic nerve damage to and apoptosis of Schwann cells of streptozotocin-induced diabetic C57BL/6J mice. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018;

[39] Lin C-F, Kuo Y-T, Chen T-Y, Chien C-T. Quercetin-rich Guava (Psidium guajava) juice in combination with trehalose reduces autophagy, apoptosis and pyroptosis formation in the kidney and pancreas of type II diabetic rats. Molecules. 2016;

[40] Xu C, Li X, Wang F, Weng H, Yang P. Trehalose prevents neural tube defects by correcting maternal diabetes-suppressed autophagy and neurogenesis. American Journal of Physiology- Endocrinology and Metabolism. 2013;

[41] Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. A review of the molecular mechanisms of hyperglycemia- induced free radical generation leading to oxidative stress. Journal of cellular physiology. 2019;

[42] Mizunoe Y, Kobayashi M, Sudo Y, Watanabe S, Yasukawa H, Natori D, et al. Trehalose protects against oxidative stress by regulating the Keap1–Nrf2 and autophagy pathways. Redox biology. 2018;

[43] Alvarez-Peral FJ, Zaragoza O, Pedreno Y, Argüelles J-C. Protective role of trehalose during severe oxidative stress caused by hydrogen peroxide and the adaptive oxidative stress response in Candida albicans. Microbiology. 2002;

[44] Tang Q, Zheng G, Feng Z, Chen Y, Lou Y, Wang C, et al. Trehalose ameliorates oxidative stress- mediated mitochondrial dysfunction and ER stress via selective autophagy stimulation and autophagic flux restoration in osteoarthritis development. Cell death & disease. 2017;

[45] Echigo R, Shimohata N, Karatsu K, Yano F, Kayasuga-Kariya Y, Fujisawa A, et al. Trehalose treatment suppresses inflammation, oxidative stress, and vasospasm induced by experimental subarachnoid hemorrhage. Journal of translational medicine. 2012;

[46] Hu J-H, Zan L-S, Zhao X-L, Li Q-W, Jiang Z-L, Li Y-K, et al. Effects of trehalose supplementation on semen quality and oxidative stress variables in frozen-thawed bovine semen. Journal of animal Science. 2010;

[47] Yaribeygi H, Katsiki N, Butler AE, Sahebkar A. Effects of antidiabetic drugs on NLRP3 inflammasome activity, with a focus on diabetic kidneys. Drug discovery today. 2018;

[48] Yaribeygi H, Atkin SL, Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy: A review. Journal of cellular physiology. 2018;

[49] Yaribeygi H, Mohammadi MT, Rezaee R, Sahebkar A. Crocin improves renal function by declining Nox-4, IL-18, and p53 expression levels in an experimental model of diabetic nephropathy. Journal of cellular biochemistry. 2018;

[50] Arai C, Kohguchi M, Akamatsu S, Arai N, Yoshizane C, Hasegawa N, et al. Trehalose suppresses lipopolysaccharide-induced osteoclastogenesis bone marrow in mice. Nutrition Research. 2001;

[51] Taya K, Hirose K, Hamada S. Trehalose inhibits inflammatory cytokine production by protecting IκB-α reduction in mouse peritoneal macrophages. Archives of oral biology. 2009;

[52] Zhang Y, Higgins CB, Mayer AL, Mysorekar IU, Razani B, Graham MJ, et al. TFEB-dependent induction of thermogenesis by the hepatocyte SLC2A inhibitor trehalose. Autophagy. 2018;

[53] Mansfield KM, Maynard HD. Site-Specific Insulin-Trehalose Glycopolymer Conjugate by Grafting from Strategy Improves Bioactivity. ACS Macro Letters. 2018;

[54] Mayer AL, Higgins CB, Heitmeier MR, Kraft TE, Qian X, Crowley JR, et al. SLC2A8 (GLUT8) is a mammalian trehalose transporter required for trehalose-induced autophagy. Sci Rep. 2016;

[55] DeBosch BJ, Heitmeier MR, Mayer AL, Higgins CB, Crowley JR, Kraft TE, et al. Trehalose inhibits solute carrier 2A (SLC2A) proteins to induce autophagy and prevent hepatic steatosis. Sci Signal. 2016;

[56] van Can JG, van Loon LJ, Brouns F, Blaak EE. Reduced glycaemic and insulinaemic responses following trehalose and isomaltulose ingestion: implications for postprandial substrate use in impaired glucose-tolerant subjects. Br J Nutr. 2012;